细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著的进展，其中CAR-T细胞疗法已获批准用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的治疗。然而，CAR-T细胞疗法也存在一些局限性，包括制备过程复杂、成本高以及可能引发的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞活化神经毒性综合征（ICANS）等副作用。对此，NK细胞疗法作为一种替代性免疫疗法，展现出较高的安全性和无需担心移植物抗宿主病（GVHD）的优势。

NK细胞通过整合活化受体与抑制受体的信号，识别并杀伤癌细胞。主要的抑制受体如KIR和NKG2A，能够识别MHC分子，而主要的活化受体如NKG2D、NCR和CD16，则负责识别应激分子和与抗体结合的靶点。NK细胞的活化和功能受抑制和刺激信号之间的平衡所调控，其活化过程受到多重因素影响。

以往的研究显示，多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性髓系白血病、慢性淋巴细胞白血病及霍奇金淋巴瘤等疾病中的NK细胞功能受到显著损害，这与肿瘤微环境中的免疫抑制因子和炎症因子密切相关。NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式引入临床。最新研究表明，在T细胞去除的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞能够有效保护患者，防止急性髓性白血病的复发。此外，NK细胞疗法有潜力用于巩固移植后的疗效，或作为独立免疫疗法。

NK细胞的来源多样，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）及NK-92细胞系等，每种来源各有其优缺点。例如，外周血NK细胞数量有限，而脐带血NK细胞则需扩增。淋巴清除化疗可消除宿主T细胞，从而促进NK细胞的扩增和持久性。研究发现，Hi-Cy/Flu方案显著支持NK细胞的扩增和持久性，研究人员也在积极探索新的淋巴清除方案，以降低毒性并提高NK细胞的持久性。

IL-2和IL-15被证明能有效促进NK细胞的活化、扩增与持久性。科研团队正在开发新的细胞因子及其类似物，以进一步增强NK细胞的活性。此外，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，双特异性抗体和三特异性抗体能够增强NK细胞的靶向效应。CAR-NK细胞则可表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，显示出更强的靶向能力。

NK细胞迁移到肿瘤微环境的能力也可通过基因工程提升，增强其表达趋化因子受体，如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L等。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会显著抑制NK细胞的功能，而针对TGF-β信号通路的干预能够有效增强NK细胞的抗肿瘤活性。科研人员正在努力开发新的方法来克服肿瘤微环境中的免疫抑制。

总之，NK细胞疗法凭借其高安全性、低抗原逃逸率以及多靶点的优势，在未来的癌症治疗中展现出广阔的应用前景。未来的研究需要进一步优化NK细胞产品，并探索新型的联合治疗策略以提高其临床效果。借助俄罗斯专享会294，我们将持续关注细胞疗法的最新进展和应用前景。