俄罗斯专享会294与铁死亡之间存在密切的联系。在探讨NOX家族之前，我们先来定义一下NOX所介导产生的活性氧物质（ROS）及其功能。ROS指的是氧基小分子，包括多种氧自由基，如超氧（O2-）、羟基（•OH）、过氧（RO2•）、烷氧基（RO•）及一些非自由基。ROS能与无机分子、蛋白质、脂质、碳水化合物及核酸等生物大分子紧密相互作用，从而不可逆地破坏或改变靶分子的功能，因此，越来越多的研究表明，ROS是生物组织损伤的主要因素之一。铁死亡是一种依赖于ROS的细胞死亡形式，而ROS的主要来源是线粒体代谢及细胞膜上的NADPH氧化酶（NOX）。

NOX家族成员作为催化ROS产生的主要酶，最初在吞噬细胞膜中被发现，主要通过产生ROS来破坏病原体，是免疫防御的重要组成部分。NOX家族在体内各个组织和器官中广泛表达，并根据细胞类型不同，NOX的不同同工酶定位于质膜和多种内膜（如内质网、细胞核及线粒体），表现出典型的膜蛋白特性。人源NOX家族目前已鉴定出7种亚型，均为跨膜蛋白，其中NOX1～5为六次跨膜蛋白，而DUOX1和DUOX2则是七次跨膜蛋白。NOX通过生物膜传递电子，将氧气还原为超氧化物，使其所有家族成员具有共同的保守结构特征，包括NADPH结合位点、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）结合区以及多个高度保守的跨膜结构域。

NOX蛋白本身几乎没有催化活性，需要与不同的调节亚基结合形成稳定的复合体。辅因子p22phox是NOX复合体的稳定因子，能与NOX2结合形成具有强吸收特性的复合物，尽管p22phox本身不具催化活性，但在NOX1～4的功能中是必不可少的。NOX1～3在激活过程中还需要多个调节亚基，如在NOX2未激活状态下，p40phox、p47phox和p67phox以复合物形式存在于细胞质中。激活刺激后，这些调节亚基会迁移至细胞膜，与黄素蛋白b558结合，形成功能性的酶复合物。NOX1～3的催化活性对小分子GTP酶如Rac1和Rac2表现出不同程度的依赖，成功组装后的复合体通过将NADPH中的电子转移至氧气中，生成超氧化物，完成氧化过程。

NOX家族是体内ROS的主要来源，直接催化ROS的产生，对许多生理过程至关重要。首先，NOX在免疫防御中产生ROS，从而清除病原体；同时，参与免疫和炎症反应。此外，NOXs生成的ROS通过参与细胞的氧化还原信号传导，调节细胞内钙离子水平、信号通路以及酶的活化，影响多种生命过程，包括细胞死亡。细胞死亡在生物体的发育与稳态的维持中起着关键角色，铁死亡作为一种新兴的细胞死亡形式，其机制得到了广泛关注，ROS在其中扮演重要角色。

近年来，NOX家族成员被发现参与铁死亡过程，NOX1、CYBB/NOX2和NOX4已被证明通过不同机制促进细胞的铁死亡。例如，NOX1在p53蛋白的调控下，介导质膜脂质的过氧化反应，从而促进细胞铁死亡，被视为铁死亡的正向调控因子。研究发现，NOX2在卵巢癌中通过调节血管生成素样4（ANGPTL4）增强细胞对铁死亡的敏感性。NOX4则通过催化生成的H2O2与铁反应，导致脂质过氧化，最终引发细胞死亡。研究表明，NOX1/NOX4的抑制剂能够显著降低铁死亡的发生及其在细胞间的传播速度。

“铁死亡”概念自2012年首次提出以来，相关研究不断增加，显示出巨大的科研潜力。科学家们对铁死亡的上下游分子及其在各类疾病中的作用机制探讨热情高涨。本期内容主要介绍了NOX家族成员及其在铁死亡过程中的作用，强调了NOXs作为影响铁死亡敏感性的重要因素之一，其复杂的调控机制在各种疾病中具有重要意义。同时，相关抑制剂研究在铁死亡相关疾病的预防和治疗中也显现重要的应用前景。

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