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俄罗斯专享会294:新研究揭示阿尔茨海默病脑脊液蛋白关键密码

发布时间:2025-02-08   信息来源:费坚纨

在2024年11月11日,斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature Genetics》上发表了一篇重要的研究论文,标题为“Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease”。该研究利用SomaScan 5k和7k面板对来自3506份多中心队列的脑脊液(CSF)样本进行了测量,结合基因组数据分析了6361种蛋白质,最终构建了迄今为止最大的CSF pQTL图谱。

俄罗斯专享会294:新研究揭示阿尔茨海默病脑脊液蛋白关键密码

研究确定了1883种蛋白质的3885种关联性,包括2885个新的pQTL,显示出CSF中存在独特的基因调控。这一发现主要体现在染色体3号的3q28(靠近OSTN)和染色体19号的19q1332(靠近APOE)上,这两个区域富含神经元特异性和神经发育相关基因。通过蛋白质组全关联研究(PWAS)、共定位和孟德尔随机化分析,该团队将这些关联结果与阿尔茨海默病(AD)结合,确定了38种潜在的致病蛋白,其中15种已知有可用药物,这为相应的治疗打开了新路径。

此外,该研究开发了一种基于蛋白质组学的阿尔茨海默病预测模型,其性能超过传统的基因学模型。这些发现不仅增进了对生物学机制的理解,还有助于识别与大脑及神经系统性状相关的致病蛋白和可成药蛋白。

具体来说,该研究的样本来自多个队列,包括ADNI(689份样本)、Barcelona-1(198份)、DIAN(195份)、FACE(439份)、Knight-ADRC(805份),以及Stanford(172份)。在研究设计方面,文章详细描述了所使用的质控后样本的人口统计信息以及在分析中涉及的遗传结构。

为了深入了解CSF蛋白质组学的独特遗传结构,研究者们使用了基于适配体的蛋白质组学检测方法,明确了2042个适配体(1883种蛋白质)的2477个索引pQTL关联。在这些关联中,1272个(514%)为顺式-pQTL,而1205个(486%)为反式-pQTL,表明CSF中的pQTL与大脑和血浆样本之间高度特异性。

研究中还确定了166个与至少两种蛋白质相关的基因组区域,这些区域有可能成为生物通路的关键驱动因素。通过通路分析,以及对多效性区域的富集分析,研究者识别出了多个神经过程相关的热点区域,并观察到相应的基因与阿尔茨海默病的显著关联。

在后续分析中,研究者采用了三种互补方法,旨在扩大对阿尔茨海默病背景下的研究:通过PWAS分析遗传预测的蛋白质水平与AD的相关性、应用孟德尔随机化确定AD的致病蛋白,以及通过共定位识别蛋白质和AD的共享关联。经过严谨的错误发现率校正和多效性过滤后,最终确定了108种蛋白质的125个pQTL与AD显著相关。

值得注意的是,研究者还通过对DrugBank的搜索,发现了针对AD相关蛋白质的多个治疗化合物,这为未来的AD治疗提供了有力的支持。在这些研究成果中,部分蛋白质被确定为可能的生物标志物,具有潜力用于对高风险个体的早期识别和干预。

总的来说,这项研究不仅扩展了对阿尔茨海默病生物机制的认识,也为治疗和预防策略提供了新的可能性。俄罗斯专享会294将继续关注这一领域的最新发展。